Ладастен

Насыщенность современной жизни часто забирает у людей практически все силы. До 40% пациентов обращаются к врачам общей практики с жалобами на состояние общей разбитости, опустошенности, чувство хронической усталости. Подобные состояния являются проявлениями астенического синдрома, который не всегда поддается эффективной коррекции с помощью привычных методов: отдых, занятия спортом, прием витаминов и ноотропов. Долгое время не существовало доступной специфической терапии астении. И лишь недавно появился первый антиастенический препарат Ладастен. Об истории его открытия и свойствах нам согласился рассказать один из разработчиков препарата директор НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, акад. РАМН, проф. Сергей Борисович СЕРЕДЕНИН.

— Почему вы взялись за разработку препарата против астении?

— Мы давно работаем над созданием целой группы психотропных средств нового поколения. Еще в 80-е годы нам стало понятно, что существующие транквилизаторы бензодиазипинового ряда имеют свои ограничения для применения, а существующие психостимуляторы практически запрещены. Существуют многочисленные иммуностимулирующие средства, но они не обладают другими свойствами. Поэтому мы занимаемся разработкой новых лекарственных препаратов, с новыми механизмами действия, чтобы обойти все те негативные стороны, которые есть у существующих препаратов. И мы достигли некоторых успехов. Разработанный в нашем институте лекарственный препарат Ладастен не имеет негативных эффектов психостимуляторов и транквилизаторов и в то же время обладает высокой антиастенической активностью.

— Что представляет собой препарат Ладастен?

— Ладастен — это производное адамантана, которое было изобретено в нашем институте достаточно давно — еще в 70-х годах. Первичная идея этого препарата была в создании средства, которое бы обладало актопротекторным действием. Актопротекторы — это вещества, которые должны обеспечивать повышение работоспособности в экстремальных условиях. Впервые этот препарат был синтезирован под руководством проф. Б.М. Пятина, дальнейшее его изучение проводил проф. И.С. Морозов. Было показано, что этот препарат (тогда он носил название бромантан) обладает психостимулирующим и иммуностимулирующим свойствами. Поэтому его сразу стали изучать в различных фармакологических экспериментах. И когда его начали рассматривать как психостимулятор и стали сравнивать с сиднокарбом (типичным представителем этой группы препаратов), выяснилось, что Ладастен в значительной степени уступает синдокарбу в общих стимулирующих свойствах, поэтому дальнейшие работы с этим препаратом были прекращены.



Новую жизнь препарат получил, когда мы начали изучать его психостимулирующие свойства с фармакогенетических позиций. В 80-е годы нами была разработана модель, которая позволяла у максимально стандартизированных инбредных мышей увидеть генетические различия в их реакциях на эмоционально-стрессовые воздействия (для мышей таким стрессом является, например, переход из темноты на ярко освещенную площадку). Выяснилось, что одна группа мышей очень хорошо отвечает на стандартные психостимуляторы (например, амфетамин и сиднокарб), на которые другая группа животных не отвечает. А на бромонтан (Ладастен) стимуляцией поведения отвечали обе группы животных. Этот факт было достаточно трудно объяснить. Но мы стали изучать эту проблему и поняли, что вне стресса стимуляция возникает только у тех животных, которые отвечают на традиционные психостимуляторы, а у тех животных, которые не отвечают, без стресса стимуляция не возникает. Это привело нас к однозначному выводу, что стимуляция поведения Ладастеном осуществляется двумя путями — дополнительно к мягкому психостимулирующему действию этот препарат оказывает анксиолитическое (противотревожное) действие, предупреждающее реакцию страха. Это было очень интересно, поскольку мы получили первое в мире соединение, обладающее психостимулирующим и противотревожным действием. Также ранее были показаны иммуностимулирующие свойства препарата.

— Почему Ладастен проявляет столь уникальные свойства?

— Мы провели очень серьезные биохимические и нейрохимические исследования. Даже задействовали французскую фирму, которая проводит полный комплекс рецепторного анализа. Нам не удалось обнаружить рецептор, на который действует Ладастен. Поэтому мы изучили различные внутриклеточные процессы и увидели, что в эффекте препарата большую роль играет система вторичных сигнальных молекул. Следующим этапом были фармакогеномные исследования. Мы изучили влияние Ладестена на экспрессию 1116 генов и обнаружили изменение активности 16 генов. Все обнаруженные гены связаны с функционированием клеток нервной системы. Среди этих 16 генов были выявлены два, изменение активности которых полностью объясняло наблюдаемые фармакологические эффекты. Так, Ладастен увеличивает экспрессию гена тирозингидроксилазы. Это ключевой фермент, обеспечивающий синтез катехоламинов. Это означает, что Ладастен за счет усиления активности гена тирозингидроксилазы увеличивает количество этого фермента, что приводит к синтезу большего количества дофамина. Это очень хорошо объясняет его мягкое психостимулирующее действие. Если ввести типичный психостимулятор, то наблюдается мощный психостимулирующий эффект, а потом сильное истощение. При применении Ладастена психостимулирующий эффект слабее, но не происходит истощения. Типичные психостимуляторы влияют на выброс дофамина из запасающих везикул и взаимодействуют с обратным транспортером дофамина в синаптической щели. А Ладастен увеличивает синтез медиаторов, связанных со стимуляцией психики. Таким образом, речь идет об абсолютно новом механизме действия.

Анализ других генов показал, что Ладастен снижает экспрессию гена ГАМК-транспортера. Это приводит к тому, что увеличивается содержание ГАМК в синаптической щели, что, в свою очередь, объясняет и анксиолитическое (противотревожное) действие препарата, поскольку ГАМК является основным тормозным медиатором центральной нервной системы человека.

Таким образом, фармакогеномные исследования показали, что фармакологические эффекты препарата очень хорошо объясняются наблюдаемыми изменениями в экспрессии генов. Сейчас есть однозначные представления о том, что Ладастен влияет на уровне регуляции активности генома нервных клеток. Исследования продолжаются, и уже показано, что Ладастен повышает экспрессию гена тирозингидроксилазы, вызывая деметилирование его промоторного участка, также выявлен транскрипционный фактор, определяющий этот эффект.

Таким образом, есть достаточное понимание того, какие изменения в клетках вызывает Ладастен. И это подтверждает нашу уверенность, что получен первый в мире препарат, который вызывает одновременно противотревожное и психостимулирующее действие. Очевидно, что такой препарат полностью отвечает задачам лечения астенических состояний.

— Какие побочные явления возможны при применении Ладастена?

— Этот вопрос изучался очень глубоко. Оценка токсикологических характеристик Ладастена показала, что препарат относится к малотоксичным. Он не оказывает местнораздражающего, аллергезирующего, мутагенного, тератогенного действия. Ладастен не оказывает отрицательного действия на генеративные функции крыс, рост и развитие их потомства. Также не выявлено эффектов, которые могли бы свидетельствовать о возможности развития к нему патологического пристрастия. Хорошо изучена фармакокинетика препарата, и режим дозирования определяется данными по его полувыведению из организма.

В клинических исследованиях все побочные явления имели лишь «возможную» или «вероятную» связь с терапией Ладастеном, были выражены незначительно и не оказывали существенного влияния на эффективность терапии.

Ладастен выведен и применяется в клинической практике на основании всех необходимых требований по доклиническому изучению и клиническим исследованиям.

— Какие клинические исследования проводились по этому препарату?

— При астенических состояниях возникает снижение работоспособности, тревога и расстройства иммунной системы. Поскольку Ладастен положительно влияет на все проявления астении, мы позиционируем этот препарат как антиастенический. Мы провели целый ряд клинических исследований по изучению эффективности и безопасности Ладастена при лечении астенических расстройств. Эти исследования полностью подтвердили фармакологические данные о наличии у Ладастена антиастенических свойств.

Было показано психостимулирующее действие Ладастена, которое проявлялось в значительном улучшении или полном восстановлении показателей сниженной физической и умственной активности у больных с астеническими расстройствами различной этиологии. Препарат эффективен как при соматогенной астении, так и при неврастении. Применение Ладастена повышает качество жизни больных с астеническими и астено-невротическими расстройствами, а также приводит к увеличению адаптационных ресурсов. Был установлен диапазон хорошей переносимости препарата от 50 до 200 мг/сут, что допускает его применение при различных соматических заболеваниях.