Блог Инсулин и сенситайзеры от A до Z 2/3

​

Секреция инсулина

• Поджелудочная железа
  • Островки Лангерганса
    • Бета-клетки

Синтезируют инсулин бета-клетки которые находятся в островках Лангерганса. Островки располагаются в поджелудочной железе и состоят из нескольких типов клеток которые участвуют в регуляции инсулиновой секреции и многих других процессов в организме.

Я считаю что глубже процесс регуляции инсулина и другие клетки островков нет смысла рассматривать. Их роль значительна только при редких патологиях.

Регуляция секреции инсулина организмом - сложный механизм. Фармакологией этот процесс очень трудно расшатать. Вам следует знать что, в каких бы дозах и сроках вы не применяли инсулин - его собственная секреция никогда не упадет в ноль. Но даже наоборот - усилится.

Секреция инсулина

• Базальная(натощак)
• Стимулированная(к примеру пищей)

Выброс инсулина происходит при определенном уровне сахара. Пока он не будет достигнут - инсулин выбрасывается медленно в базальном режиме. Даже если быстро повысить уровень глюкозы, но не достигнуть уровня выброса - инсулин будет секретироваться в том же количестве. При быстром снижении сахара тоже не будет уменьшения секреции инсулина(до тех пор пока нервная система не предпримет мер).

Стимуляторы роста бета-клеток:

Сахар попадая в бета-клетку подает гормонально-подобный стимулирующий сигнал в результате которого происходит выброс инсулина и стимулируется её рост.

В самих бета-клетках нет GLUT4, но есть GLUT2 который свободно пропускает сахара.
Слишком высокий уровень сахара начинает убивать бета-клетки. Предполагают что это происходит через ROS-механизм. Но нам эта биохимия не интересна. Атлету нет нужды выходить за нормальные пределы сахара крови.

Инсулин для бета-клетки является только ростовым фактором. Когда он выбрасывается из бета-клетки он активирует инсулиновый рецептор на ней.
Углубляться в эту биохимию не стоит - при одних условиях инсулин мешает, а при других увеличивает секрецию инсулина. Эту его способность можно не брать в расчет.

Пролактин является мощным ростовым фактором для бета-клеток. Настолько, что высокий пролактин может порой приводить к приступам гиперинсулиновой гипогликемии.
Конечно в медицине он никогда не будет применяться из-за его слишком обширного эффекта. К примеру на ГГ-оси, рост молочных желез и биохимию затрагивающую секс.

ГПП-1(глюкагоно-подобный пептид). Один из инкретинов(гормонов пищеварительной системы). Для стимуляции бета-клеток при диабете применяется ГПП-1 или его синтетические агонисты. Но они слишком дорогие и чаще вместо них используются ингибиторы ДПП-4 - фермента расщепляющего ГПП-1(и многие другие белки). Кстати если их комбинировать - можно получить синергию в виде повышения AUC и пика концентрации ГПП-1.

Курс не имеет смысла делать дольше 2-4 недель, т.к организм быстро снижает собственную секрецию инкретинов.
Любопытно, что при приеме глюкозы внутрь по сравнению с внутривенным введением, благодаря инкретинам выброс инсулина гораздо больше.



Сенситайзеры
В медицине для повышения чувствительности тканей у диабетиков в основном применяется два вида так называемых сенситайзеров:

• метформин(единственный оставшийся на рынке бигуанид)
• производные сульфонилмочевины
  • глибенкламид
  • гликвидон,
  • гликлазид
  • глимепирид
  • глипизид
  • хлорпропамид
• меглитиниды
  • натеглинид
  • репаглинид
• PPAR-гамма агонисты
  • Тиазолидиндионы
  • Телмисартан(Частичный агонист)

Я не знаю почему этой информации нет в официальных рекомендациях для врачей и в инструкции, но глибенкламид убивает бета-клетки. Поэтому прием должен обязательно сопровождаться метформином который это устраняет[2]

Первым при любом типе диабета назначается метформин. Затем, при необходимости подключаются все остальное. Так принято во всем мире, но спортсмен может отказаться от метформина.
Мне не встречалась информация чтоб метформин сам по себе вызывал гипогликемию.

По своему опыту могу сказать что метформин не помогает при резистентности вызванной высокими дозами инсулина. Так же я применял инсулин в обычных дозах соло и вместе с ним - разницы не заметил.

У сульфонилмочевин и есть еще одно свойство - стимуляция выброса инсулина бета-клетками. И они могут вызывать гипогликемию, вплоть до смертельной.

Говорят что на курсе инсулина бета-клетки отдыхают(а может и стимулируются экзогенным инсулином). Они действительно запасают больше инсулина как показывают опыты. Так же могу сказать что на курсе инсулина глибенкламид работал гораздо сильней.

Сенситайзеры вполне можно применять как стимуляторы инсулина. Особенно вкупе со стимуляторами роста бета-клеток и самим инсулином, чтобы увеличить выброс.

Метформин единственный работает через активацию AMPK, что обуславливает многие другие его свойства. Метформин, к слову, употребляют не только диабетики, но и здоровые люди.

Встречались сообщения что «врачи наблюдали что диабетики на метформине медленней стареют. То что дефицит калорий замедляет старение - известный факт. Насколько правдива информация про метформин не знаю, но AMPK действительно активируется в обоих случаях.

В спорте применение метформина вызывает много вопросов. В жизни AMPK активируется к еще и во время тренировки физических нагрузок. Её называют индикатором энергозапасов клетки. Когда они снижены этот белок активируется и приводит к широкому каскаду реакций.

А активируется он в ответ на снижение соотношения ATP к ADP и AMP.

По сути он является стрессовым. Помимо применения мер для повышения энергозапасов он блокирует анаболические пути(это помогает пережить стресс).

Биохимия AMPK:
https://www.kegg.jp/kegg-bin/highlight_pathway?scale=1.0&map=map04152&keyword=ampk

Западные журналисты называли метформин «таблеткой-заменителем тренировок». На метформине вы не наберете мышечной массы и маловероятно что он благотворно повлияет на силу и выносливость. Но крупица правды в этом есть. Что тренировка, что метформин действительно имеют эффекты обусловленные AMPK-киназой.

Так же у метформина было замечено, что у толстых людей при его приеме прекращается прибавка в весе, а здоровые люди при одном и том же рационе иногда могут терять до 4-5кг веса. Хотя эти потерянные кг возвращаются после отмены препарата.

Это свойство легко объяснить следующей цепочкой:
Активация AMPK-киназы → снижение активности фермента ацетил-КоА карбоксилаза→сниженный синтез жирных кислот → сниженный синтез жира в адипоцитах

По такой же цепочке работают и другие средства для похудения. К примеру галлаты(экстракты для похудения). Активаторы AMPK-киназы нельзя назвать жиросжигателями, потому что они не стимулируют липолиз. Практика показывает что в целом они слабые препараты для борьбы с жиром. Но биохимия говорит что они могут быть эффективны, но это совершенно другая история.

Отдельно стоит упомянуть AICAR - дорогостоящий допинг для повышения выносливости. Он тоже работает только через активацию AMPK-киназы, но не так как метформин.
Еще одна интересная тема почему AICAR - допинг, а метформин - нет.

Гормоны
Повышающие чувствительность - тиреоиды, адипонектин(действуе судя по всему через AMPK)
Понижающие - кортизол, соматотропин

Быстрое понижение чувствительности - важный элемент в антигипогликимеском эффекте этих гормонов.


Грелиновая гипогликемия
Грелиновая гипогликемия - это правильное сочетание глубины и резкости снижения сахара которое можно подобрать только практикой под свой организм.
При такой гипе аппетит грелин стимулирует настолько, что кефир + селедка + конфеты + киви с майонезом вам покажется даром божьим и отличным сочетанием.

Такая обжоровая вакханалия длится недолго, что-то около 20-30минут начиная с момента когда вы стали есть в удовольствие и резко прекращается.

При том, я заметил что под грелином многие искусственные ароматизаторы и дешевые промышленные ингредиенты вызывают отвращение и их вкус не усиливается. Хочется именно натурального. Молочка заходит лучше всего. Если нет сметаны или молока с белым хлебом - не «гипую».

На форумах иногда видел рекомендацию поддерживать времы гипогликемии редкими мелкими порциями пищи, но выгоду этого действия никто не обосновывал. Я попробовал пару раз, но это приводило к тому, что голод глушится, а гипогликемия нет.

По опыту всех своих инсулиновых курсов скажу что уже через месяц гипования явно заметно снижение аппетито-вкусовой стимуляции. А через два явно заметен «пищевой сбой».
Это трудно описать, но если в начале курса, под гипой ты ешь и после трех-четырех порций пищи остаешься сыт и доволен, то потом даже этих четырех порций не хватает. Сидишь с туго набитым животом, голод вроде проходит, но удовольствия никакого и поэтому хочется поесть еще. Вкус начинает ощущаться хуже и под стимуляцией и повседневно. Стоит прекратить гиповать и вкусовые ощущения за несколько дней приходят в норму.

Пролить свет на это явление могло бы применение синтетического грелинового агониста. Так бы я узнал был ли вызван пищевой сбой истощением запасов грелина. Ведь инсулин подавляет синтез и секрецию грелина.
Дело так же может быть и в затухании грелинового сигнала.

Бывает аппетит не успевает прийти(т.е не было выброса грелина) и гипогликемию приходится экстренно глушить. Такое бывает редко. Но еще реже бывает что гипа практически не чувствуется, а аппетит уже зверский. Сие может наблюдаться в начале инсулинового гипогликемического курса.

Лично я для себя выбрал гиповать натощак с утра после пробуждения. Такая фиксация условий нужна для улучшения предсказуемости хода гипогликемии. Гипованию в течение дня будут мешать приемы пищи.


Я стал гиповать практически с того момента как познакомился с инсулином.
Вы можете выбрать чем гиповать - самим инсулином или его стимуляторами. Особенно изощренные могут делать это с помощью физ. нагрузок.

Такую гипу я испытал лишь однажды спустя 4 с лишним часов беспрерывного бега. Стоит отметить что по переносимости она была относительно легкая, зато стимуляция аппетита была невероятная(ведь отсутствовал инсулин подавляющий выброс грелина). В руководствах по легкой атлетике обычно указывается планка в 30-35км для начинающих марафонцев. Когда легкоатлет пробегает эту дистанцию он практически падает без сил. В тот раз я пробежал около 25км без отдыха и меня тоже резко накрыла слабость и передвигаться быстрей чем медленным шагом я не мог. Дикий голод пришел тоже резко.

На коротком инсулине, утром, натощак, обычно спустя 50-60 минут после инъекции появляется какой-либо еле заметный признак гипы. Это может быть белое пятнышко где-то в поле зрения или легкое чувство расслабленности в мышцах. Затем они усиливаются и происходит активация парасимпатической нервной системы - т.е выделяется пот, тремор, сердце, тревожность. Это где-то через 120-180 минут.

Пятна могут то появляться, то исчезать. Иногда они застилают взгляд настолько что становится невозможно читать. Слабость не сильная - позволяет вполне передвигаться.
Это самая типичная картина.
Онемение и покалывания никогда не чувствовал. Тревожность тоже очень легкая и только когда начинал.

В начале таких гипогликемических курсов аппетит обычно просыпается гораздо раньше прежде чем гипогликемия доставит дискомфорт.


Опасность гипогликемии в том, что её бывает трудно распознать. Во-первых из-за адаптации организма к ней, во-вторых все вышеперечисленные эффекты могут со временем могут ослабляться и в третьих лекарства которые маскируют гипогликемию. К примеру адрено-антагонисты и депрессанты.

Про передоз инсулином могу рассказать от первого лица. В тот раз гипа проходила чуть хуже чем обычно. Но когда я собирался её заглушить, в течение нескольких минут со мной произошло следующее:

1. Понимаю что гипа слишком жесткая и надо срочно идти на кухню. Кое-как передвигая ноги достигаю цели. Все это сопровождается тем что перечислял выше - ничего не соображаю, дикая слабость, один глаз полностью в белых пятнах и ничего не видит, другой еще кое-как.
2. Буквально забываю, что надо срочно поесть и сажусь на стул отдохнуть...
3. Сижу и начинаются невьебической силы тремор и тики отдельных мышц по всему телу. Единственное что запомнил с того момента - как рука сама вытянулась в сторону, а потом корпус дернуло так, что чуть не слетел на пол.
4. Потом начинается самое интересное. Я забываю что нахожусь на кухне, а глаза застилает какай-то лютый галлюциноз. Не знаю как описать, но кроме американского «флешбек» ничего не подходит. Думаю прошел он через несколько секунд, но чувство страха будто я спасся от смерти осталось сильное. Смотрю вокруг, быстро вспоминаю где я и что надо делать.
5. Понимаю что тянуть нельзя. Кое-как беру пачку сахара, кружку и графин с водой. Такие простые манипуляции, а очень было трудно провернуть. Чуть не разбил и не просыпал мое спасение. Когда насыпал сахар в кружку и взял графин, накрывает второй флешбек. Длился буквально пару секунд, но страшный до усрачки. Что-то типа огромной бросающейся черной собачьей морды. Воду чуть не разлил, но все же справился.
6. Выпиваю и спокойно выдыхаю. Дико страшно после глюков, но смерть уже не угрожает.
7. …
8. Очнулся лежа на кухонной плитке. На руках и голове кровь. Гипа ушла, но мозг соображает еле-еле и сильная слабость. Иду в туалет, смываю кровь с рожи, но все равно не понимаю откуда она. Тут как раз возвращаются родственники домой и вызывают скорую.
   
   Приехали, кольнули на всякий случай глюкозу. Мельком увидел на кухне где очнулся тянущееся пятно кровищи, будто тащили кого-то. Мама показывает на голову - рассечение. Потом его зашили и я два дня отлеживался. Полностью пришел в норму только через 5 дней.
   
   Судя по всему выпив сахар(или лучше сказать зажевав) я отключился сразу же и при падении саданулся об острую железную ручку, а потом полз, судя по следам крови.